Een dokter in je knie

Gentherapie voor reumatoïde artritis biedt goede perspectieven

Hoewel biologicals de behandeling van reumatoïde artritis enorm hebben verbeterd, kleven er ook nadelen aan. Jeroen Geurts, biochemicus in het UMC St Radboud, stelt dat gentherapie de behandeling in de nabije toekomst verder kan verbeteren. Bijvoorbeeld door plaatselijk een gen in te bouwen dat uitsluitend geneesmiddelen maakt als het gewricht gaat ontsteken. Zo’n ontstekingsgevoelige ‘dokter in de knie’ kan schadelijke bijwerkingen van de huidige middelen terugdringen.

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ontstekingsziekte die vooral de gewrichten aantast. De ontsteking ontstaat door een immuunreactie tegen lichaamseigen stoffen. Zonder behandeling leidt de aandoening tot onherstelbare schade aan bot en kraakbeen en (ernstige) invaliditeit. De behandeling is het afgelopen decennium enorm verbeterd door de introductie van biologicals; geneesmiddelen van natuurlijke eiwitten die ontstekingsfactoren gericht neutraliseren en zo de ontsteking dempen.

Moleculaire vrachtwagens
Toch heeft de behandeling met biologicals ook beperkingen, stelt Jeroen Geurts in zijn proefschrift ‘De dokter van binnenuit’. Op de eerste plaats lukt het bij vier van de vijf patiënten niet om de ziekte met biologicals sterk terug te dringen. Daarnaast onderdrukken biologicals ook de algemene afweer waardoor infecties meer kans krijgen. En niet in de laatste plaats: het gebruik van biologicals kost per patiënt jaarlijks tussen de tien- en twintigduizend euro.
Vandaar dat Geurts op zoek is gegaan naar een alternatieve behandeling in de vorm van lokale gentherapie. Kortom, wat zijn de kansen om een dokter in de gewrichten te stoppen? Op de eerste plaats heb je dan een moleculaire vrachtwagen nodig, die het gewenste gen – de dokter – op de juiste plaats in de gewrichten brengt. Geurts: “Daar gebruiken we zogeheten vectoren voor, dat zijn in feite uitgeklede virussen waar we dan een gen in stoppen. Ons onderzoek wijst uit dat adenovirale en lentivirale vectoren uitstekende vrachtwagens zijn. Als we ze inspuiten in een gewricht, zoeken ze vrijwel allemaal cellen op aan de binnenkant van het gewrichtskapsel. Voor het daadwerkelijk inbouwen van het gen in het erfelijk materiaal van de ontvangende cel blijken vooral de lentivirussen erg geschikt.”

Ontstekingsgevoelige dokter
Een dokter, die bijvoorbeeld in de knie is ingebouwd, moet niet voortdurend actief zijn. Eigenlijk moet hij alleen werken op de momenten dat het echt nodig is, dus wanneer de ontsteking weer opvlamt. Met hulp van de bioinformatica vond Geurts een stukje DNA (een promoter) dat aan die voorwaarden voldoet. Geurts: “Het gaat om een promoter van het serum amyloid A3 gen – kortweg Saa3. Normaal is die promoter nauwelijks actief, maar bij een ontsteking gaat hij ongeveer twintig keer harder werken. Daarmee is Saa3 dus een ideale kandidaat voor een gedoseerd alarmsignaal, want hij roept alleen om een dokter als dat ook echt nodig is.”

Vervolgens onderzocht Geurts of interleukine-4 (IL-4) een geschikte dokter is voor deze vorm van gentherapie. IL-4 is een eiwit dat de aanjagers van kraakbeenschade al in een vroeg stadium afremt. Bij langdurig gebruik en in hoge doseringen is IL-4 juist schadelijk voor het gewricht. Om een zo realistisch mogelijk effect van IL-4 te krijgen, maakte Geurts gebruik van muizen met artritis. Een deel van de muizen kreeg het gen voor IL-4 ingebouwd in combinatie met de ontstekingsafhankelijke promoter. Een ander deel kreeg daarentegen een gen ingebouwd dat voortdurend IL-4 produceerde.

Minder schade
Geurts: “Zowel continue als ontstekingsafhankelijke productie van IL-4 tijdens artritis beschermt goed tegen afbraak van kraakbeen. Maar nog belangrijker: de ontstekingsafhankelijke methode geeft veel minder schadelijke bijwerkingen omdat er nauwelijks IL-4 wordt aangemaakt als het gewricht niet is ontstoken. Het gebruik van ontstekingsafhankelijke promoters leidt zo tot een veiligere vorm van gentherapie. De techniek is ontwikkeld voor reumatoïde artritis, maar kan in principe bij meerdere ziekten worden toegepast.”

Geplaatst: 7/1/2011